哈佛大学锁志刚教授与西安交大卢同庆教授《PNAS》: 水凝胶复合补片 - 用于组织创口闭合的新型医用材料

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外科补片是一种广泛应用于外科手术的医用编织物，为组织器官提供永久性或临时性力学支撑。在使用时，外科补片需要被固定在缺损或病变的组织区域上以进行修复或重建。传统固定方法采用缝线、缝合钉或螺旋钉等穿透组织的方式来实现，过程耗时且容易引起神经损伤及慢性术后疼痛等并发症。利用粘接这一非穿透手段来实现固定被认为是一种理想的替代方法。然而，目前用于补片粘接的商用组织胶水（如纤维蛋白胶等）与组织间的粘接较弱，只能被粘贴于承受较小应力的组织区域，大大限制了其应用范围。因此，迫切需要赋予医用外科补片以一新的属性：对生物组织的强力强粘接特性。

针对这一问题，西安交通大学机械结构强度与振动国家重点实验室、航天航空学院软机器实验室研究人员卢同庆教授及高扬副教授与哈佛大学锁志刚院士提出了一种水凝胶复合补片（Hydrogel-mesh composite, HMC）。通过将组织黏附水凝胶与医用补片复合，得到的水凝胶复合补片在与组织形成强粘接的同时，还综合了水凝胶及外科补片的优点，如生物相容性、对水及小分子的可渗透性，高的面内刚度及低的弯曲刚度等。这种水凝胶复合补片在组织的无缝线创口闭合中表现出巨大的应用潜力。

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水凝胶复合补片的基本概念

图1 水凝胶复合补片的基本概念

水凝胶复合补片可通过水凝胶材料与外科补片间的宏观拓扑互穿结构来实现（图1A）：即将水凝胶前驱体溶液浸入到外科补片纤维间连通的孔洞中并原位引发交联，所形成的水凝胶在单根纤维尺度上与外科补片拓扑互穿而结合，从而得到水凝胶复合补片。当该水凝胶复合补片被用于组织创口之上，特别是承受着较大应力的组织上时，外科补片作为骨架将应力均匀分散在较大的粘接界面之上（图1B）。与之相比，缝线会在创口周边组织中产生显著的应力集中（图1C）；而水凝胶材料自身较低的面内刚度，使其在组织承受应力时易于发生大变形，从而不利于创口的闭合（图1D）。

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水凝胶复合补片的基本性能

图2 水凝胶复合补片的材料制备、力学性能及粘接性能

水凝胶复合补片在材料上有多种实现方式，该研究选用PNIPAAm/Chitosan水凝胶与孔径约为50 μm的PET外科补片复合得到水凝胶复合补片。Chitosan分子提供可与组织表面羧基（-COOH）成键的氨基（-NH₂）基团， PNIPAAm网络赋予水凝胶整体以抗溶胀特性（图2A-C）。在自身力学性能上，水凝胶复合补片的面内刚度与单纯水凝胶相比有了三个数量级的提升，同时对组织的顺应性仍保持在一个较好的水平，因此能够在贴合组织复杂曲面的同时抵抗张力导致的形变（图2D）。在与组织的粘接性能方面，通过将离体动物组织作为被粘物进行测试表明（图2E），水凝胶复合补片与离体猪肝脏、心脏、肾脏、皮肤和肠道等各组织均能形成较强粘接，其粘接能在60 -120 J m^-2，与商用组织胶水（1-10 J m^-2）相比有显著提高。通过对粘接动态过程的研究发现（图2F），与离体猪肝的粘接能在5分钟内可达最大值的60%（~70 J m^-2），而在1小时后可达最大值（~120 J m^-2）。通过对粘接稳定性的研究发现，PNIPAAm/Chitosan水凝胶复合补片在与离体猪肝组织形成粘接后，即使在37℃的PBS溶液中长时间浸泡（超过300分钟）也不发生明显溶胀，粘接能基本保持不变。与之相比，若采用没有抗溶胀性能的PAA/chitosan水凝胶复合补片，则其粘接能在60分钟内从约130 J m^-2急剧降低至30 J m^-2左右，在300分钟后降至不到10 J m^-2。因此热响应型PNIPAM聚合物网络的使用为生理环境中的抗溶胀性提供了解决方案。

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水凝胶复合补片用于组织创口闭合的体外测试

图3 水凝胶复合补片用于组织创口闭合的体外测试

将PNIPAAm/Chitosan水凝胶复合补片（厚度500 μm）贴于缺损的离体猪肝组织表面，通过加压发现，水凝胶复合补片不会发生明显变形，而是将压力分散在整个粘接区域，使粘接区整体发生轻微的隆起，且最高可承受185 mmHg的压力，大于人体的正常收缩压（120 mmHg）。与之相比，单纯使用同等厚度的PNIPAAm/Chitosan水凝胶粘贴于缺损表面时，在加压中水凝胶会发生大变形并快速被破坏，其所能承受的最大压力仅为12 mmHg（图3A-C）。将PNIPAAm/Chitosan水凝胶复合补片（厚度500 μm）贴于断开的两离体猪肝组织表面进行桥接，通过拉伸测试发现，经水凝胶复合补片桥接的断裂组织的拉伸性能与完整组织基本接近，其最大拉伸强度可达~ 270 kPa。与之相比，单纯使用同等厚度的PNIPAAm/Chitosan水凝胶进行断裂组织桥接时，在拉伸中水凝胶会发生大变形使两组织明显分离，其最大拉伸强度只有~ 20 kPa（图3D）。

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水凝胶复合补片用于组织创口闭合的急性动物实验

图4 水凝胶复合补片用于组织创口闭合的急性动物实验

实验选用小尾寒羊（体重 ~30 kg）作为研究对象，由于其器官尺寸及创伤出血量与人体相近。首先将羊颈动脉暴露，用3毫米内径针头穿刺，可见血流快速喷射，而将水凝胶复合补片粘贴于破损处按压数分钟后，可见水凝胶复合补片能够很好地顺应颈动脉的大曲率表面，实现止血且不脱粘不变形（图4AB）。随后，将肺部暴露，并用手术刀制造约2 cm长度的创口。通过粘贴水凝胶复合补片于损伤处可以防止空气泄漏（图4C）。此外，通过将缝线预置于水凝胶复合补片中，可以实现一种粘贴-拉合的创口闭合过程（图4D）。实验将羊肝脏暴露，用手术刀制造约30毫米长的切口，可见迅速发生弥散性的大量出血，而将预置了缝线的两水凝胶复合补片分别贴于切口两侧并拉紧缝线后，可以关闭创口实现止血（图4E）。

使用缝线缝合创口长期以来是实现组织创口闭合的主流方式，但缝合易导致感染、渗漏等问题，且对于病变组织，其性能退化而过于脆弱或发生钙化，导致缝合难以实现，在这些情境下水凝胶复合补片有望实现非穿透式的创口闭合，简化手术并缩短时间。水凝胶复合补片将拓宽医用外科补片在组织修复、密封、止血和伤口闭合等方面的应用，尤其是在承受高应力组织之上的应用。

该研究工作发表于PNAS (DOI: 10.1073/pnas.2103457118)。西安交通大学航天航空学院高扬副教授为论文第一作者，西安交通大学航天航空学院卢同庆教授及哈佛大学锁志刚教授为论文通讯作者。西安交大机械结构强度与振动国家重点实验室为第一作者单位。

文章链接：

https://www.pnas.org/content/118/28/e2103457118

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